Identification d’un gène suppresseur de tumeur dans des leucémies aiguës

Une étude internationale réunissant des équipes européennes et américaines vient de mettre en évidence l’inactivation du gène PTPN2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2) dans le développement d’un cancer du sang à croissance rapide : la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T). Cette étude s’inscrit dans le cadre d’un projet MOLTALL « Molecularly targeted therapy for T cell acute lymphoblastic leukemia » co-financé par le Conseil européen de la recherche au titre du 7ème programme-cadre. Les travaux, coordonnés par le Pr Jan Cools à Louvain (Belgique) et le Pr Jean Soulier à l’hôpital Saint-Louis, sont publiés dans la revue Nature Genetics.

Les leucémies aiguës se traduisent par la prolifération rapide de globules blancs bloqués dans leur processus normal de maturation (blastes). Les cellules anormales envahissent la moelle osseuse et le sang, inhibant de ce fait la réponse des leucocytes normaux dans les défenses immunes.

La leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) est un type particulier de leucémie qui touche les enfants et les jeunes adultes. Le traitement s’est grandement amélioré au cours des dernières années mais peut encore échouer, justifiant les efforts de compréhension des mécanismes tumoraux dans le but de développer des traitements plus efficaces.

Cette étude a été initiée sur des cellules de patients atteints de LAL-T sur lesquelles des approches technologiques nouvelles, les puces à ADN, ont permis la mise en évidence d’une micro-délétion des deux allèles du gène PTPN2 dans le génome (l’ADN) des cellules leucémiques entraînant son inactivation.

Des expériences menées sur des cellules humaines immortalisées (lignées) et des cellules de souris atteintes de leucémie T ont ensuite permis d’analyser finement les conséquences de l’inactivation de PTPN2 sur les mécanismes moléculaires mis en jeu dans ces leucémies.

Plus précisément, il est montré que la fonction normale de PTPN2, enzyme à activité phosphatase capable d’inhiber différentes enzymes kinases impliquées dans la prolifération des cellules cancéreuses, est supprimée par la perte du gène.

De manière importante, ces travaux montrent que chez certains patients la défaillance d’activité d’une phosphatase peut être un facteur de résistance aux inhibiteurs de kinases, traitements existants actuels pour lesquels ils ouvrent de nouvelles voies de recherche ainsi que de nouvelles stratégies de traitement.

Source :

Maria Kleppe(1,2), Idoya Lahortiga(1,2), Tiama El Chaar(3), Kim De Keersmaecker(1,2,4), Nicole Mentens(1,2), Carlos Graux(5), Katrien Van Roosbroeck(1,2), Adolfo A Ferrando(4,6,7), Anton W Langerak(8), Jules P P Meijerink(9), François Sigaux(3), Torsten Haferlach(10), Iwona Wlodarska(2), Peter Vandenberghe(2), Jean Soulier(3)* & Jan Cools(1,2)*. Deletion of the protein tyrosine phosphatase gene PTPN2 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics 2010;42(6):530-5.

(1)Department of Molecular and Developmental Genetics, VIB, Leuven, Belgium.
(2)Center for Human Genetics, K.U. Leuven, Leuven, Belgium.
(3)INSERM U944 and Hematology Laboratory, Hôpital Saint-Louis, Institut Universitaire d′Hématologie, Paris, France.
(4)Institute for Cancer Genetics, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA.
(5)Cliniques universitaires de Mont-Godinne, Yvoir, Belgium.
(6)Department of Pathology, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA.
(7)Department of Pediatrics, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA.
(8)Department of Immunology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.
(9)Department of Pediatrics, Erasmus Medical Center–Sophia, Rotterdam, The Netherlands.
(10)Munich Leukemia Laboratory, Munich, Germany.