Utilisé en médecine depuis plus de 3000 ans, l’arsenic est un traitement remarquablement efficace d’une forme grave de cancer du sang : la leucémie promyélocytaire aiguë. L’équipe de Hugues de Thé, de l’Unité mixte de recherche Inserm/CNRS/Université Paris Diderot U944/UMR7212 « Pathologie et Virologie moléculaire », vient de montrer pourquoi l’arsenic est si efficace dans le traitement de ce type de leucémie. Ces travaux, soutenus par la Ligue contre le cancer, ont été publiés dans l’édition du 13 juillet de la revue Cancer Cell.
La leucémie promyélocytaire aiguë est une forme de leucémie particulièrement grave à évolution rapide atteignant des sujets de tous âges (environ 100 nouveaux cas par an). Elle se traduit par une prolifération de cellules myéloïdes immatures qui envahissent la moelle osseuse puis le sang périphérique. L’arrêt de maturation des cellules provient d’une anomalie chromosomique : la fusion des chromosomes 15 et 17 qui induit la formation d’une protéine oncogène anormale : la protéine PML/RARa, responsable de l’état cancéreux des cellules.
Dans les années 90, des équipes chinoises avaient mis en évidence chez les malades atteints de cette leucémie un effet thérapeutique de l’arsenic, sous sa forme la plus utilisée : le trioxyde d’arsenic. Depuis, et notamment grâce à des travaux précédents de l’équipe d’Hugues de Thé, on savait que l’arsenic était capable d’induire la mort programmée – ou apoptose – des cellules leucémiques en produisant la dégradation ciblée de la protéine PML/RARa. Cependant, le mécanisme complexe et indirect de cet effet qui implique d’autres facteurs, en particulier le peptide SUMO, restait mal compris.
Aujourd’hui, les travaux publiés tout récemment par l’équipe d’Hugues de Thé ont permis d’identifier une succession d’évènements moléculaires produits par l’arsenic comme l’oxydation des molécules de PML/RARa conduisant à leur agglutination, état qui favorise leur modification puis leur destruction par le peptide SUMO.
Ces résultats importants permettent ainsi d’expliquer l’efficacité de l’action de l’arsenic et aussi comme le souligne Hugues de Thé : « L’action de l’arsenic dans la leucémie promyélocytaire représente aujourd’hui l’un des meilleurs exemples de compréhension des bases moléculaires d’un traitement anti-cancéreux qui guérit définitivement les patients. Il constitue un modèle de thérapeutique ciblée pour d’autres cancers ».
Source :
Marion JEANNE(1,4), Valérie LALLEMAND-BREITENBACH(1,4), Omar FERHI(1), Marcel KOKEN(1,5), Morgane LE BRAS(1), Stéphanie DUFFORT(1), Laurent PERES(1), Caroline BERTHIER(1), Hassane SOILIHI(1), Brian RAUGHT(3) & Hugues de THÉ(1,2). PML/RARA oxidation and arsenic-binding initiate the anti-leukaemia response of As2O3. Cancer Cell 2010;18(1):88-98.
(1)INSERM/CNRS/IUH, Université Paris Diderot U944/UMR7212, Laboratoire associé de la Ligue Nationale contre le Cancer
(2)Service de Biochimie, AP/HP, Hôpital St. Louis, 1, Av. C. Vellefaux 75475 PARIS CEDEX 10 FRANCE
(3)Ontario Cancer Institute and McLaughlin Centre for Molecular Medicine, 101 College St., MaRS TMDT 9-805, TORONTO, ON M5G 1L7 CANADA
(4)These authors contributed equally to this work
(5)Present address: CNRS UMR6539 LEMAR, Rue Dumont d’Urville, 29280 Plouzané, France